Aparentemente su apellido original era Mancini. Fue el autor del primer tratado amplio sobre la ejecución del órgano, en forma de un diálogo bajo el título "Il transilvano", publicado en dos partes (Venecia, 1593, 1609). El 19 de junio de 1574 entró en el monasterio franciscano de Correggio, cerca de Reggio nell´Emilia, al mismo tiempo que Battista Capuani, que puede haber sido su primer maestro.

Al parecer fue a Venecia aproximadamente en 1580: él afirmaba que tuvo como preceptores a Zarlino, Costanzo Porta y Claudio Merulo ("Il transilvano", seconda parte, III, 11). Merulo dejó Venecia en 1584, por lo que Diruta debe haber estudiado con él antes de ese año. Si estudió con Porta, un hermano franciscano, puede haber sido cuando Porta estaba en Ravena (1580-89). Merulo estaba más que satisfecho con los logros de su alumno, pues en una carta impresa en Il transilvano (1593) dice: ‘tengo el infinito orgullo de que él sea mi producto, porque en esta doctrina [de tocar el órgano] ha traído tanto a él mismo como a mí honor singular, como puede esperarse de una persona de mucho genio’.

Edición discográfica con obras de "Il Transilvano" de Girolamo Diruta

En 1593, como se revela en la página de título de su libro, Diruta era organista de la Catedral de Chioggia. Todavía estaba allí en 1602, como lo testifica la carta antes citada, pero el deseo expresado en ella se debe haber cumplido pronto, pues en 1609 se identificaba como organista de la Catedral de Gubbio.  El 10 de abril de 1593 Diruta dedicó la primera parte de su diálogo a Zsigmond Báthory (1572-1613), Príncipe de Transylvania y sobrino del Rey de Polonia. La conexión de Diruta con este príncipe puede haber sido a través de Istvan de Jósika, probablemente el ‘Transilvano' que habla en el diálogo.

En una carta  a los magistrados de Deruta desde Chioggia fechada el 1 de febrero de 1602, Diruta suplicaba que después de 30 años de trabajo deseaba volver a su tierra natal. Esto indicaría que empezó su carrera como organista aproximadamente en 1572. Nada más se sabe sobre su vida después de 1610.

El tratado de Diruta para tocar el órgano, que él alaba como el rey de los instrumentos, se publicó por instigación de Merulo, que creía que ciertas reglas eran necesarias para tocar sus propias obras y similares composiciones, y el tratado probablemente suma las propias enseñanzas de Merulo. Las dos partes del trabajo están acompañadas por ejemplos de tabulaciones de música vocal y de composiciones originales para el órgano de Diruta y de varios otros compositores. En la parte Prima hay toccatas, escogidas por su valor didáctico, de Merulo, Andrea Gabrieli, Giovanni Gabrieli, Luzzasco Luzzaschi, Antonio Romanini, Paolo Quagliati, Vincenzo Bellavere y Gioseffo Guami, y en la Seconda parte ricercares de Luzzaschi, Gabriele Fattorini y Adriano Banchieri. 

Sus 21 himnos de órgano y ocho Magnificat -uno para cada tono- son uniformemente 16 medidas de semibreve largas e incorporan la entonación y terminación de cada canto de tal manera que el organista pueda extender la sección central improvisando.   Las únicas composiciones de Diruta conocidas separadamente de "Il transilvano"  es una colección de motetes en cinco partes sobre cantus firmi de antífonas de las fiestas principales. Sólo sobreviven las partituras de soprano y contralto.